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神秘多倍体如危险恶作剧 探索额外染色体组大热

http://www.kexue.com 2014-02-24 09:16:02 中国科学报  发表评论


一个有着正常数量两倍染色体的人体细胞试图分裂

  细胞分裂通常会遵循一个简单的规则。在复制DNA后,细胞分裂,产生两个子细胞。几年前,当时在美国波特兰俄勒冈健康与科学大学读博士后的Andrew Duncan拍下了小鼠肝细胞分裂的影像,结果令其同事目瞪口呆。“我们看到一个细胞分裂成3个或4个子细胞。”Duncan说道。Duncan现在是匹兹堡大学的一名组织生物学家。染色体通常在分裂前会整齐地排列在细胞中间,然而很多肝细胞中的染色体却以非常规的形式排列。

  这些肝细胞在分裂前有着不同寻常的行为,因为它们是多倍体,携带着额外的染色体。染色体在植物、昆虫、鱼和其他一些生物中盛行。但大多数的人类细胞是二倍体。事实上,额外染色体通常会给哺乳动物的细胞带来麻烦。

  几十年来,研究人员一直猜测多倍体是否会为哺乳动物细胞提供一些优势,例如增加蛋白质合成等,但始终未能验证其想法。随着科学家逐渐识别了一些可以帮助调节多倍体的蛋白质,这一情况发生了变化。最近科学家开始探索这种奇怪的细胞状态可能具有的功能。这些额外的染色体是否会为细胞储备能力,从而使其应对压力和伤害呢?“真正悬而未决的问题是为何一些细胞会是多倍体?”北卡罗来纳大学(UNC)的发育遗传学家Robert Duronio表示,“我们正准备开始回答这个问题。”

  尽管多倍体神秘的功能之谜尚未解开,一些研究人员已经希望利用这一现象做更多的事。他们试图用多倍体对抗某些癌症,从而迫使细胞停止不受控制的分裂。

  利与弊

  Duronio和同事在2009年的一篇论文中描述道,多倍体就像是“一个危险的恶作剧”。对于正常的两套染色体来说,一个额外染色体的出现可能是灾难性的,例如导致唐氏综合征。它还有一个潜在的危害。“它可以致癌。”波士顿Dana-Farber癌症研究所的细胞生物学家和儿科肿瘤学家David Pellman说道。Pellman称,多倍体并不会在所有情况下都导致癌症,但是风险很大。其同事在2013年发表于《自然—遗传学》上的报告中称,37%的癌症都涉及到多倍体。细胞中的一种蛋白质p53会在DNA数量异常时提醒细胞,从而实现自我凋亡或者减少分裂。俄亥俄州立大学生物学家Gustavo Leone解释道,因此细胞在变成多倍体之前,会使p53和其他能抵御基因损坏的蛋白质丧失功能。

  由于对细胞周期的研究,研究人员逐渐掌握了细胞成为多倍体的分子机制。研究人员发现,在适当情况下,一些蛋白质会引导细胞成为多倍体状态。为了调整细胞的染色体情况,一些研究小组最近使用小鼠开展多倍体转基因实验。通过实验,波士顿大学医学院的生物药学家Katya Ravid和同事推测,额外的基因可以帮助细胞制造血小板。

  2010年,Ravid的团队通过小鼠转基因制造出大量可产生多倍体的蛋白质。尽管这些蛋白质使细胞含有的染色体组数量增加,但并未相应引起血小板数量的增加。研究团队将报告发表在《生物化学杂志》上。Ravid提出,多倍体的好处其实是增加细胞的结构支撑和细胞间联系所需要的蛋白质数量。

  宾夕法尼亚大学医学院的生物物理工程师Dennis Discher却给出了另一种解释。他认为,多倍体对巨核细胞的作用就像高卡路里的饮食对相扑选手的作用——可以增加体积。“如果你问我为何细胞会成为多倍体状态,我会说因为它可以帮助固定骨髓细胞。”Discher说道。其团队将发现发表于2013年11月19日的《国家科学院院刊》上。

  研究人员已经从其他物种中获得证据,表明多倍体的好处之一就是其产生的额外重量。在2012年的一项果蝇研究中,麻省理工学院的Terry Orr-Weaver和同事Yingdee Unhavaithaya发现,当他们在形成血脑屏障的细胞中减少可产生多倍体的蛋白质时,细胞产生萎缩,该屏障也发生了泄漏。他们还发现,扩大这些变小的细胞后,就能恢复紧密的密封状态。

  然而Leone的团队却认为,对于一种多倍体状态达到极端的哺乳动物细胞类型来说,这种体积作用是说不通的。小鼠胚胎表层的巨大滋养层细胞中的基因组复制能达到1000个。这种细胞帮助将胚胎植入母体子宫,研究人员表示,增加的染色体允许细胞迅速扩大,使胚胎渗透到子宫内膜。“我们期待证实,多倍体的存在确实有一定意义。”Leone说道。

  潜在影响

  多倍体也存在于心脏和肝脏这两个器官中,研究人员正在探索对多倍体的另一种解释。杜克大学医学中心的细胞生物学家Donald Fox表示,对于许多细胞类型来说,多倍体也许是一种重要的应激反应和适应方式。

  这种说法的依据来自于一项小鼠心脏研究。在该研究中,几乎所有的细胞都含有4组染色体。2010年,德国马普学会心脏与肺研究中心的干细胞生物学家Thomas Braun和同事对转基因小鼠进行研究,这些小鼠的肌肉细胞都缺少一个可以产生多倍体的基因。尽管该基因的缺少并没有使所有心脏细胞都保持二倍体状态,但确实使染色体组的数量减少了约1/3。

  “在基线条件下,小鼠都很正常。”Braun说道。不过,当小鼠在处理心脏病等情况时,其缺陷就出现了。动物心脏细胞中多倍体减少时,在心脏病发作后会泵入更少的血液。Braun称,多倍体使心脏复苏的方式尚不清楚。

  Duncan和同事对肝细胞的相关研究也支持这种猜测。在发表于2010年《自然》杂志上的论文中,其团队发现,很多多倍体细胞分裂时会产生双倍体子细胞。但是这些双倍体子细胞却不会正常生长,许多会增加或减少一个染色体,该情况被称为“非整倍体”。“大多数癌症病例都说明,非整倍体就是癌症的代名词。”Duncan说道。

  不过一些研究人员提出,非整倍体可以在组织或者器官中产生有用的遗传多样性,从而使细胞添加有益的基因副本。当Duncan和同事研究小鼠肝脏再生时,他们发现再生发生的位置有着丰富的非整倍体细胞。

  Duncan现在猜测,肝脏中的多倍体是产生有再生能力的非整倍体细胞的迂回方式。其团队目前正在试图证实,这些细胞可以刺激乙肝患者的肝脏再生。

  如何利用

  尽管研究人员尚未解决多倍体之谜,但他们已经在想,如何应用已发现的信息。西北大学范伯格医学院的白血病生物学家John Crispino和同事将目光投向了由巨核细胞引起的急性髓系白血病。Crispino和同事指出,迫使细胞成为多倍体并生长成熟也许可以治疗该病。

  多倍体研究在近年取得了一些进展,但是多倍体对不同的哺乳动物细胞类型有何作用仍未确定。Lenone称,为取得进展,研究人员应该从植物生物学家的工作中获得灵感,他们已经测试了特定环境条件下多倍体的优势——能提高对盐度的忍受度。科学家可以对肝脏细胞进行类似的研究。Duronio预测道,进一步研究多倍体细胞的作用也许会产生一些惊喜。“多倍体将会有很多用途,我们现在知道的只是皮毛。”

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